[size=32]LES NEUROLEPTIQUES[/size]
Patrick Juignet, Psychisme, 2011.
PLAN DE L'ARTICLE
1. Définition des substances neuroleptiques
Le terme de "neuroleptique" a été proposé par Delay et Deniker en 1957. Il désigne des molécules ayant une action neurobiologique qui se traduit cliniquement par des effets caractéristiques suivants :
1/ Effets cliniques de type psychique :
- ataraxique : effet anxiolytique, apaisant, sédatif, avec conservation des capacités intellectuelles.
- antidysleptique : diminue le délire et les hallucinations.
- antiautistique : diminue l'apragmatisme, l'athymormie, le retrait.
2/ Effets cliniques somatiques :
- hypothermie, akinésie-hypertonie, antiémétique
Note : Les effets indésirables seront vus plus loin, car il ne sont pas caractéristiques.
2. Action neurobiologique
Paul Janse (1970) a mis en évidence une structure chimique commune aux neuroleptiques. Elle est constituée d'un noyau benzénique relié par l'intermédiaire d'un segment (variable) à deux atomes de carbone liés à un azote. Cette structure n'acquiert son efficacité que lorsqu'elle s'organise dans l'espace selon une conformation qui serait proche de celle de la dopamine.
Les neuroleptiques agissent principalement sur le système dopaminergique de l'encéphale. Il ont une action antagoniste par blocage des récepteurs. Le récepteur D2 est considéré comme la cible élective des neuroleptiques.
Les nouveaux neuroleptiques dits "atypiques", en plus des D2, ont un effet sur les récepteurs D3, D4, 5-HT2 et 5-HT3. Par exemple la clozapine (Léponex*) agit préférentiellement sur le récepteur D4 et en outre elle a peu d'effets extrapyramidaux. Certains bloquent aussi les récepteurs alpha 1 adrénergiques.
Le mécanisme d'action neurobiologique exact est inconnu, car le blocage des récepteurs entraîne des mécanismes de régulation complexes. Il existe quatre voies dopaminergiques centrales : mésolimbique, mésocarticale, nigrostriée et tubéro-infundibulaire. On sait que dans les semaines qui suivent l’administration répétée d’un traitement neuroleptique, l’activité neuronale diminue dans ces voies ainsi que le turn-over dopaminergique.
3. Classification sommaire
La classification n'est pas facile parce que les types chimiques des molécules et les effets ne sont pas toujours concordants. De plus, une même molécule a plusieurs effets et ceux-ci varient selon la dose. Par exemple, certains, comme le Piportil*, sont déshinibiteurs à faible dose et sédatifs à forte dose.
Diverses classifications des neuroleptiques ont été proposés : Delay et Deniker (1961), Lambert et Revol (1960) , Bobon (1972 et 1975), Deniker et Ginester (1976).
Nous allons, pour nous repérer, nous fier aux effets en nous appuyant sur la façon dont les neuroleptiques sont utilisés le plus couramment.
Pour un effet plutôt sédatif et anxiolytique permettant un apaisement, on utilise la lévomépromazine (Nozinan*) ou la cyamépromazine (Tercian*). L'alimémazine (Théralène*) est principlement sédatif et utilisé comme somnifère. Ces effets sont linéaires en fonction de la dose et ont lieu dans l'heure qui suit.
Pour un effet plutôt antidysleptique, on se sert de l'halopéridol (Haldol*), de la Fluphénazine (Moditen* et Modécate*). L'apparition de l'effet demande plusieurs semaines.
Pour un effet mixe antidysleptique et sédatif nous avons la chlorpromazine (Largatil*) ou parmi les nouveaux la loxapine (Loxapac*). L'olanzapine ( Zyprexa *) est efficace dans la manie.
Pour un effet plutôt antiautistique on se sert du flupentixol (Fluanxol*) , de la pipotiazine (Piportil*), ou de l'amisulpiride (Solian*), à faible dose.
Si on recherche un effet antidélirant et antiautistique à long terme sur la schizophrénie, on choisira plutôt les nouveaux neuroleptiques dits "atypiques" tels que la rispéridone (Risperdal), l'aripiprazole (Abilify*) ou la loxapine (Loxapac*). L'olanzapine (Zyprexa*) semble aussi stabiliser l'humeur et est indiqué dans la manie.
Attention, la clozapine (Léponex*), en raison du risque d'agranulocytose, est strictement réservée aux schizophrénies chroniques sévères, évoluant depuis au moins 2 ans, et résistant aux autres neuroleptiques.
Pour plus de détails se référer à la classification donnée par la fiche de transparence de l’Agence Française de Sécurité sanitaire des Produits de Santé (http://afssaps.fr/ )
4. Emploi thérapeutique
1/ Bonne pratique
Il est préférable de n'utiliser qu'une molécule. Eventuellement, on peut associer deux neuroleptiques, mais pas plus, car au-delà les effets ne peuvent plus être appréciés convenablement et les interactions indésirables se multiplient.
Les effets individuels sont variables. Si une molécule ne convient pas, il faut en essayer une autre.
Les neuroleptiques ont des effets indésirables ce qui impose d'adaptater leur posologie et de choisir le mieux toléré. Ils sont faibles par rapport aux bénéfices.
Les neuroleptiques, sauf urgence, s'administrent généralement par voie buccale en augmentant progressivement la posologie j'usqu'au dosage efficace. Après cette mise en place, on peut passer à des formes retard, si cela est nécessaire.
2/ Indications
Les schizophrénies :
C'est l'indication principale. Le traitement par neuroleptique a un effet symtomatique immédiat, mais aussi partiellement curatif. Il améliore l'évolution de la schizophrénie de manière favorable. Le traitement prévient les rechutes et doit donc être pris en continu. En cas de difficulté d'observance on peut employer les formes retard.
La manie :
Les épisodes maniaques voient leurs manifestations diminuées par les neuroleptiques.
La bouffée délirante aiguë :
Les manifestations aiguës sont diminuées et la rémission accélérée.
Les divers délires du pôle psychotique sont abrasés.
Les agitations et l'agressivité dans diverses circonstances sont appaisées.
Parfois certains, comme le théralène, sont utilisés comme somnifères en remplacement des benzodiazépines.
3/ Avant emploi
1- Éliminer les contre-indications
- Les affections neurologiques
• la maladie de Parkinson (si la prescription est indispensable, on choisit un neuroleptique ayant peu d’effets extrapyramidaux comme la clozapine, la rispéridone ou l’olanzapine) ;
• la sclérose en plaques lors d’une poussée ;
• toutes les maladies dégénératives du système nerveux central ;
• une comitialité mal équilibrée ;
• le glaucome à angle fermé contre-indiqué les neuroleptiques anticholinergiques ;
• les dyskinésies (elles sont diminuées puis aggravées par les neuroleptiques)
• risque de rétention aiguë d’urine (neuroleptiques anticholinergiques)
- La porphyrie (seule la chlorpromazine peut être utilisée).
- Les affections hématologiques
• des antécédents de leucopénie, d’agranulocytose, contre-indiquent formellement la clozapine et phénothiazine.
- Les affections cardiovasculaires graves (en particulier pour sultopride, pimozide)
- La grossesse et l’allaitement
• le traitement doit être évité surtout durant les 10 premières semaines même si le risque tératogène est faible ; l’allaitement est à proscrire.
- Un antécédent de syndrome malin
• Il impose le choix d'un neuroleptique d’une autre classe chimique que celui incriminé.
-phéochromocytome pour les benzamides.
2 - Evaluer le risque de syndrome métabolique
Rechercher des troubles métaboliques préexistants, une hypertension artérielle, un diabète, une dyslipidémie.
3/ Tout cela implique de faire un bilan
Surtout au début et parfois au cours de la cure neuroleptique, le bilan doit comporter un examen clinique, un bilan biologique et des examens paracliniques.
L'examen somatique
Général, pour éliminer une contre indication en particulier neurologique ou cardiaque. Il comportera poids, TA, taille, IMC, périmètre ombilical, pour la surveillance du syndrome métabolique (voir l'article correspondant).
Le bilan biologique pour une prescription de neuroleptique comporte :
• une numération formule sanguine, afin d’apprécier une toxicité sanguine imputable au traitement ; pour la clozapine, (traitement instauré uniquement en milieu hospitalier), un bilan hématologique préalable et une surveillance hebdomadaire puis mensuelle de la
numération de formule sanguine est obligatoire ;
• un ionogramme
• un bilan hépatique, afin d’apprécier une éventuelle toxicité hépatique des neuroleptiques et de préciser son type ;
• un bilan lipidique afin de voir s'il y a risque métabolique et ultérieurement un retentissement du traitement sur le métabolisme lipidique ;
• une glycémie, afin de rechercher un rique de diabète ou l'apparition d'une hyperglycémie discrète, décrite sous neuroleptiques ;
• Plaquettes, la vitesse de sédimentation, afin d’évaluer une accélération ;
• un test de grossesse et dosage prolactine si nécessaire.
Les examens paracliniques
• parfois un électroencéphalogramme, afin d’avoir un tracé de référence sans traitement ;
• parfois un électrocardiogramme, afin d’apprécier un retentissement cardiaque.
Ce bilan initial sera répété ensuite si nécessaire, ou systématiquement tous les ans.
4/ Éviter les associations indésirables
La chlorpromazine, la cyamémazine, la lévomépromazine, la thioridazine, la trifluopérazine, l’amisulpiride, le sulpiride, le sultopride, le tiapride, le dropéridol, l’halopéridol et le pimozide prolongent l’intervalle QT et entraînent des torsades de pointes en association. En conséquence, l'association de ces neuroleptiques entre-eux, ou avec un autre type de médicament pouvant donner des torsades de pointes, est une association déconseillée. Pour le sulpiride (Dogmatil*) elle est absolument contre-indiquée. [size=undefined]Note : la loxapine (Loxapac *) n'a pas ce type d'effet.[/size]
Faire attention aux médications non psychiatriques préexistantes : surtout les médicaments interagissant avec la dopamine, les dépresseurs du système nerveux central, et enfin les médicaments à action cardiovasculaire (béta blocants, hypotenseurs).
5/ Suivi du patient
- Lors de la première prescription, informer le patient des risques et effets secondaires et de la manière de les prévenir que nous allons voir dans le paragraphe suivant. En particulier, lui prodiguer des recommandation sur la vie quotidienne : la nécessité d'une hygiène alimentaire, d'une protexion solaire, de ne pas s'alcooliser et d'éviter la conduite automobile.
- En ambulatoire, revoir le patient dans les jours suivants pour évaluer les effets secondaire précoces et pouvoir agir en conséquence. Revoir le patient tous les mois pour aprécier la tolérance et l'efficacité.
6/ Cas de la personne âgée et de la maladie d'Alzheimer
Les neuroleptiques devront être utilisés avec parcimonie (dose minimale, durée courte, car ils sont peu efficaces et exposent au risque d'AVC).
5. Les effets indésirables
Neurologiques
- Dyskinésies aiguës : manifestations très précoces des premières heures ou des premiers jours de traitement, caractérisées par des spasmes musculaires intermittents, touchant surtout la face et le cou : torticolis, trismus, protrusion de la langue, crise oculogyre, opistothonos. Ces manifestations, liées au blocage des récepteurs dopaminergiques D2 du striatum, sont angoissantes mais bénignes, car elles cèdent très rapidement aux antiparkinsoniens de type anticholinergique comme le trihexyphénidyle (Artane*) ou le biperidène (Akinéton*). La fréquence des dyskinésies aiguës est beaucoup plus faible avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, l'olanzapine, la rispéridone, qu'avec les neuroleptiques classiques.
- Dyskinésies tardives, ou dyskinésies facio-bucco-linguo-masticatrices, apparaissant après un traitement prolongé par des doses élevées de neuroleptiques, à ne pas confondre avec les dyskinésies aiguës. Ces mouvements anormaux persistent longtemps après l'arrêt des neuroleptiques, arrêt qui peut d'ailleurs les aggraver. Ils ne sont pas améliorés par les antiparkinsoniens de type trihexyphénidyle.
- Syndrome extra pyramidal (pseudo-parkinsonisme) avec akinésie (rareté, lenteur des mouvements), tremblements de repos et d'attitude, rigidité, hypertonie cédant par à-coups. L'incidence de ces effets est nettement moindre avec les neuroleptiques dits atypiques.
- Hyperthermies rares, mais graves, accompagnées d'une rigidité musculaire qu'on appelle syndrome malin des neuroleptiques , dont le mécanisme est complexe et mal élucidé.
- Abaissement du seuil épileptogène et convulsions, par exemple avec la clozapine.
- Syndrome confusionnel : l'effet atropinique de certains neuroleptiques favorise l'apparition d'états confusionnels.
Digestifs
- Constipation, liée souvent à leurs effets atropiniques accessoires.
Cardiovasculaires
- Troubles électrocardiographiques. Un allongement de l'espace QT a été observé lors de l'utilisation par voie injectable de neuroleptiques tels que le dropéridol (qui n'est plus disponible en France) et le sulpiride (Dogmatil*), dans le traitement des états d'agitation.
- Le rôle possible des neuroleptiques dans certaines morts subites a été évoqué.
Endocriniens
- Hyperprolactinémie à l'origine de galactorrhée (Solian*) , gynécomastie, aménorrhée, baisse de la libido, troubles de l'érection et de l'éjaculation (priapisme avec le Zyprexa*).
- Prise de poids, notamment avec les neuroleptiques atypiques.
Dermatologique
- Réactions allergiques
- Photosensibilisation (prévention en informant le patient qu'une protection efficace est nécessaire).
Troubles sanguins
Tératogenèse
- Les recul a montré que les anciens neuroleptiques de type chlorpromazine n'ont pas d'effet tératogène.
LES NEUROLEPTIQUES Patrick Juignet, Psychisme, 2011.
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