الجينوم اللامرئي: ما بعد الدنا(*) لقد كان يعتقد أن الدنا هو المستودع الوحيد للمعلومات الوراثية؛ إلا أن البيولوجيين بدؤوا باستكشاف طبقة منفصلةٍ أكثر طواعية(1)، من المعلومات المكودة داخل الصبغيات. والآن يفسح علم الوراثة(2) الطريق أمام علم الوراثة اللاجي

للتوائم المتطابقة تسلسلات
متماثلة من الدنا. ومع ذلك وفي معظم الحالات التى يصاب فيها أحد
التوأمين بمرض معقد ذي مكون جيني، مثل الفصام schizophrenia أو
الاضطراب الثنائي القطب bipolar disorder أو الداء السكري الطفولي،
نجد أن التوأم الآخر لا يصاب به. ويمكن أن يكون للعوامل البيئية
دور ما في هذا الشأن، إلا أن البيولوجيين يدركون بشكل متزايد أن
ثمة خلات مهمة يمكن أن تنتقل لاجينيا epigenetically من خلال
الصبغيات ولكن خارج الدنا.

أما القسم الثالث في آلة الجينوم ـ والذي هو مذهل
مثل جينات الرنا الفعالة، بل قد يكون أكثر أهمية ـ فهو طبقة المعلومات
اللاجينية epigenetic
layer المختزنة في الپروتينات والكيماويات التي تحيط بالدنا وتلتصق به.
وقد أطلق عليها عَلامات لاجينية epigenetic
marks، ذلك أنها تؤثر بشكل كبير في صحة الكائن
وخصائصه ـ حتى إن بعضها ينتقل من الوالدين إلى الطفل ـ وهي مع ذلك لا تُحْدث
تغييرا في تسلسل الدنا المعني.

ومازال على علماء الوراثة أن يكتشفوا الكود المعقد
الذى يمكن بوساطته أن تتآثر العَلامات اللاجينية مع المكونات الأخرى للجينوم.
إلا أن الباحثين لاحظوا لدى شرحهم بعض الآليات الحرجة أن القسم اللاجيني من
الجينوم يقوم على ما يبدو بأدوار حاسمة في النمو وتقدم العمر
aging والإصابة بالسرطان. كما يعتقد بأن حدوث ما
يسمى ما بعد الطفرات epimutations يسهم في
الإصابة بالداء السكري والفصام والاضطراب الثنائي القطب⁽⁵⁾ والكثير من الاعتلالات الجسدية المعقدة الأخرى.

يمكن لعلم الوراثة اللاجينية أن يسهم في إيجاد طرق
جديدة لمعالجة هذه الأمراض. ففي حين أن الخلايا تتفانى في حماية الدنا الموجود
فيها من حدوث الطفرات، فإنها تقوم بشكل روتيني بإضافة علامات لاجينية أو حذفها.
ويمكن للأدوية، من حيث المبدأ، أن تتلاعب بالكود اللاجيني بهدف إخماد مجموعات
كاملة من الجينات المؤذية أو تفعيلها. كما يمكن للأدوية الجديدة أن تبطل بعض
التلف الجيني الذي يصاحب التقدم في العمر ويسبق السرطان.

أرداف جميلة^(***)

تبين قصة سولِدْ گولد Solid
gold كيف يمكن للأجزاء الثلاثة للجينوم أن تتآثر
فيما بينها لتدحض النظريات التقليدية للوراثة. ففي عام 1983، وُلِد في مربى
ماشية بأوكلاهوما كبش صغير أطلق عليه اسم سُولِدْ گولد، أي الذهب الخالص، وذلك
بعد أن نمت مؤخرته واكتنزت لحما بصورة غير عادية. وقد أدرك صاحب مربى الماشية
أنه أمام طفرة مربحة، لذا عمد فورا إلى استيلاد هذا الكبش.

تم إجراء تزاوج بين أبناء سولِدْ گولد كبيرة الأرداف
ونعجات سوية. كانت نصف ذريتها (الإناث منها والذكور) مثل الأب. أطلق الباحثون
عليها اسم كاليپيج callipyge ، وهي كلمة يونانية
تعني «أردافا جميلة». إن انقساما بنحو 50-50 هي ما يتوقعه المرء تماما من وجود
الطفرة في جينة سائدة. إلاّ أن الأمور بدأت تصبح أكثر إثارة بحسب قول جورج> [الباحث في جامعة لييج Liege ببلجيكا،
والذي تم استدعاؤه بصفته مستشارا].

ردفان ضخمان يميزان نعجة
كاليپيج callipyge ewe (في أقصى اليسار) والكبش ram (في يمين
الوسط) من أشقائهما الأسوياء. لا يمكن تفسير نمط الوراثة الغريب
لخلة الكاليپيج إلا عن طريق تآثر ثلاث طبقات مستقلة من المعلومات
في الجينوم.

عند إجراء التزاوج بين نعجات كاليپيج وذكور سوية، لم
يكن لأي من الذرية من كلا الجنسين الأَلْية⁽⁶⁾ الضخمة التي هي من خصائص الأم،
مع أن بعضها ورث الطفرة فعلا. وبدا الأمر وكأن صفة الكاليپيج تحولت بشكل فجائي
من صفة سائدة إلى صفة متنحية.

حاول علماء الوراثة بعد ذلك إجراء تزاوج بين الكباش
ذات المظهر الطبيعي والتي تحمل الطفرة وبين نعجات سوية تماما. وياللدهشة، كانت
نصف الحملان من النوع كاليپيج. إذًا، كانت السمة تظهر فقط عندما ترث النعاج
الطفرة من الأب.

وكما يقول <جورج> «أصبحت الأمور عجيبة وغريبة جدا،»
وذلك عندما أدى التزاوج إلى إنتاج أغنام تحمل أليلين two
alleles لكاليپيج (أي وجود نفس الطفرة في نسختي
الصبغي). فلو كانت كاليپيج جينة تقليدية فإن الحيوانات التي ورثت الطفرة من كلا
الأبوين كان يجب أن تكون ذات أفخاذ ضخمة. ومع ذلك كانت جميع الأغنام المزدوجة
الطفرة تبدو سوية تماما (انظر الشكل في الصفحة المقابلة). ماذا كان يحدث؟

أخيرا، أجابت تجارب عشر سنوات عن هذا التساؤل. فقد
نشر <جورج> ومساعدوه في الشهر 5/2003 وَصْفة لخلة الكاليپيج ومنشئها، تتضمن
جينة قياسية تصنع الپروتين، وواحدة أو أكثر من جينات الرنا فقط
RNA-only
genes، إضافة إلى تأثيرين لاجينيين. والمكون
الأخير هو طفرة بالغة الصغر أدت إلى وجود قاعدة الگوانين(G)
مكان قاعدة الأدينين(A) ، وذلك «في موضع معين وسط
بيداء الجينات وعلى بعد 000 30 قاعدة من أقرب جينة معروفة،» بحسب قول <جورج>.
وبطريقة ما، يقوم الدنا في ذلك الموضع بضبط فعالية الجينات المكودة للپروتين
وتلك الخاصة بإنتاج الرنا فقط على الصبغي نفسه.

التواءات والتفافات في
شجرة النسب^(****)

قبل عشرين عاما ولد خروف، اسمه
سولِدْ گولد SolidGold،
كان يحمل طفرة في الكروموزوم 18 أدت إلى نمو ردفيه إلى درجة ضخمة غير عادية.
وقد نقل سولِدْ گولد هذه الخلة إلى نصف عدد نسله (أخضر)، وذلك هو نمط الوراثة
التقليدي المميز لجينة سائدة. إلا أن الأجيال اللاحقة أظهرت ان الأغنام التي
ترث الطفرة من الأم كانت تبدو طبيعية (أزرق)، حتى لو حصلت على نسخة ثانية من
الجينة من الأب (بنفسجي). ونتيجة للتأثيرات اللاجينية كانت الخراف التي تتميز
بأرداف كبيرة هي فقط تلك التي تتلقى نسخة واحدة فحسب من الطفرة من الأب
(برتقالي).

حدثت الطفرة الأولى التي أنتجت
ردفين جميلين في كبش يدعى سولِدْ گولد تم تزاوجه بنعجات سوية.

يبدو أن الجيل الأول أظهر خلة

معيارية سائدة (جميع هذه التي
ورثت الطفرة كانت لديها أرداف كبيرة) ...

... إلا أن الأكباش فقط هي التي
مررت الخلة إلى الجيل الثاني ...

... وفي الجيل الثالث كان نمط
الوراثة يبدو محيرا حقا.

تتخطى الخلة أحد الأجيال (أزرق)
عند انتقالها عن طريق نعجة

إلا أن الخلة كانت تظهر في جميع
الأنسال (برتقالي) حينما نقلت عن طريق كبش يحمل الطفرة في نسختي الصبغي 18

المفتاح:key

كبش ذو مؤخرة ضخمة (اليمين) أو
نعجة ذات مؤخرة ضخمة (اليسار)

زوجان سويان ليس لهما صلة قرابة
بسولِدْ گولد

سليلان⁽⁷⁾
سويّان لسولِدْ گولد

التهجين (التزاوج)

الصبغي 18 من الأب (اليمين) ومن
الأم (اليسار)

صبغي طافر

إن تغيير قاعدة الأدينين(A)
إلى الگوانين(G) يمكن أن يجعل تلك الجينات مفرطة
النشاط، حيث تقوم بتصنيع پروتين أو رنا فعال، أكثر جدا مما ينبغي في خلايا
العضلات. إن وجود پروتين فائض يفسر المؤخرة الضخمة للحيوانات، إلا أنه لا يفسر
نمط الوراثة الغريب. يرى <جورج> وآخرون أن ثمة ظاهرة لاجينية
epigenetic phenomenon
تدعى الدمغ imprinting تحدث في شجرة النسب.

في معظم الجينات يعمل كل
من الأليلات الأمومية والأبوية، أو لا يعمل، في الوقت نفسه. ويؤدي الدمغ إلى
الإخلال بهذا التوازن. ففي حالة بعض الجينات المدموغة يتم التعبير عن النسخة
القادمة من الأب فقط، فيما يجري إسكات الأليل القادم من الأم. وفي حالة
الكاليپيج، تعمل الجينة الصانعة للپروتين والمسمِّنة للأرداف وفق هذه الطريقة.
وهذا هو سبب ظهور الأغنام، التي تلقت الطفرة التي تغير A
إلى G من الأم، بمظهر سوي؛ إذ لم تستطع الطفرة
التغلب على الرقابة الانتقائية التي فرضها الدمغ.

ويؤثر الشكل المعاكس من الدمغ في جينة (أو جينات)
الكاليپيج التي تصنع الرناوات الفعالة. إن تلك الرناوات لا ينتجها إلا الأليل
الموجود على الصبغي الأمومي. وهذا الجزء الثاني من السحر اللاجيني يساعد على
فهم سبب اختفاء الخلة في الحيوانات التي تحمل أليلين للكاليپيج.

وفي تلك الأغنام المزدوجة
الطفرة، كانت الطفرة في صبغِي الأب تقوم بدفع الجينة المصنعة للپروتين إلى
مضاعفة الجهد. وفي الوقت ذاته تدعم نسخةُ الطفرةA
إلى G في صبغي الأم إنتاج مستوياتٍ مرتفعة من
الرناوات الفعالة من الجينات التي لا تنتج إلا الرنا. وتقوم الرناوات
المضخَّمة، بطريقة ما، بحجب إشارة النمو المضخَّمة، لذا يبدو الحَمَل نحيلا
رشيقا.

يبدو أن مثل هذه التأثيرات
التي تعود إلى «السيادة المفرطة» overdominance
نادرة. ومع ذلك، يشيع الدمغ وبخاصة في النباتات الزهرية. ويحتفظ .R.جيرتل> [من جامعة ديوك] بقائمة ـ تتزايد دائما ـ للجينات البشرية
المدموغة؛ وقد وصل العدد حاليا إلى 75. وقد يكون الكثير غيرها في انتظار أن
تكتشف. وفي الشهر 8/2003 نشر

[من
المعهد القومي للسرطان] تقريرا يفيد بأن إجراء مسح لعدد 602 جينة من سبعة أشخاص
أسفر عن وجود ألّيل أكثر فعالية بدرجة كبيرة من نظيره في نصف عدد الجينات. وكان
الاختلاف بين تعبير الأليلات يزيد على أربعة أضعاف في 170 جينة من تلك الجينات.

ويُزال الدمغ جميعه تقريبا
من الصبغيات في الأيام القليلة الأولى من الحمل. أما كيف يحدث ذلك فهو سر غامض.
ولكن في بعض الأحيان تحدث إعادة ترسيخ الحالة اللاجينية ما بين بداية الحمل
ومنتصفه، وذلك حسبما تقول [من جامعة
سيدني]. ومع ذلك، تحدث إعادة برمجة الأخطاء.

وعلى سبيل المثال عادة ما
تُدمغ الجينة البشرية لعامل النمو الشبيه بالأنسولين IGF
-2؛ حيث تكون النسخة الأمومية غير فعالة. ومع ذلك هناك شخص تقريبا من كل عشرة
أشخاص لا يحدث عندهم دمغ للجينة IGF-2. وكما يقول
[من جامعة تمپل] «لدى ذهابنا إلى
العيادة نجد ذاك الخلل في 40% من الأشخاص الذين يعانون سرطان القولون المتقطع
sporadic colon
cancer. ويضيف: «إن هذا مجرد ارتباط لكنه مثير
جدا.» ويتم حاليا تقييم فحص للدم يكشف عن عدم حدوث دمغ الجينة
IGF-2، وذلك كوسيلة للتنبؤ بمخاطر سرطان القولون.
والدمغ المعيب هو أيضا متهم رئيسي في العديد من الأمراض الجينية الأكثر ندرة
مثل متلازمة پرادر-ويلّي Prader-Willi
ومتلازمة أنجلمان Angelman ومتلازمة
بيكويث-ويدمان Beckwith-Wiedmann.
والأخير منها يسبب تشوهات في الوجه وزيادة في مخاطر التعرض للإصابة بالسرطان في
الطفولة.

تقترح <وايتلو> أن
التنوعات اللاجينية يمكنها أن تفسر التضارب في الإصابة بالأمراض التي تصيب
التوائم المتطابقة. فهذه التوائم تشترك في تسلسلات متماثلة من الدنا، ولكن لدى
إصابة أحد التوأمين بمرض له مكون جيني مثل الفصام أو الاضطراب الثنائي القطب أو
الداء السكري الطفولي، نجد أن التوأم الآخر لا يصاب به. قامت مجموعة تقودها وكسبرج> [من مستشفى الأطفال المرضي في تورنتو] في العام 2002 بمقارنة التوائم
التي أبدت نتائج متضاربة فيما يخص الإصابة بمتلازمة بيكويث-ويدمان، وقد وجدت
أنه في كل حالة يفقد التوأم المصاب الدمغ ضمن منطقة حرجة من الصبغي 11، في حين
أن التوأم السليم لا يفقده.

يقول كولينز> [مدير المعهد القومي لأبحاث الجينوم البشري]: «من الواضح أنها ظاهرة
مهمة جدا من أجل السرطان والتنامي والتشوهات الولادية.» أما طريقة عمل الدمغ
فمازالت غير مفهومة تماما. إلا أنه يبدو بأن مَيْثَلة الدنا
DNA methylation
تؤدي دورا مهما جدا.

مَيْثلة الدنا^(*****)

يتألف الميثيل من كربون
وثلاث ذرات من الهدروجين ولديه ميل شديد للارتباط بشيء آخر (أيْ مَيْثَلَته).
ولمجموعة الميثيل ألفة خاصة لقواعد السيتوزين C
في الدنا. تقوم إنزيمات خاصة بأخذ جزيئات الميثيل المشتقة من المغذيات
الأساسية، مثل حمض الفوليك folic
acid والڤيتامين B₁₂،
وإلصاقها بقواعد معينة في الجينوم.

بشكل عام، كلما ازدادت
ميثلة قطعة معينة من الدنا قلت فرصة انتساخها إلى رنا، وقيامها بوظيفتها. فعلى
سبيل المثال، غالبا ما يكون الأليل الصامت من الجينة المدموغة شديد الميثلة،
إلا أن الدمغ قد يشكل وظيفة ثانوية لميثلة الدنا، حيث يبدو أن دوره الأساسي هو
الدفاع عن الجينوم ضد العناصر الجينية المتطفلة التي تدعى الجينات القافزة
(ترانزپوزونات) transposons.

ويقول .T. بيستور> [من جامعة كولومبيا] «يحلو لنا أن ننظر إلى الجينوم على أنه
تلك الهبة الأصلية المحتفظة بنقائها. ولكن على الرغم من أن ذلك يبعث على
الاشمئزاز، فإن دنانا our
DNA مليء بالطفيليات الجينية؛» إذ يتألف نحو 45% من تسلسل الدنا البشري
من جينات ڤيروسية (أو شظايا جينية) نسخت نفسها ضمن الجينوم أثناء مراحل التطور.
ومن حسن حظنا أن يكون معظم هذا الدنا الأناني قد حدثت له ميثلة شديدة
highly methylated،
ومن ثم فهو غير فعال.

وفي صيف العام 2003، أوضح
مختبر جيرتل في ديوك الارتباط القوي بين مجموعات الميثيل والترانزپوزونات، وذلك
بتجربة مذهلة على فئران أگوتي agouti، التي
يتراوح لون شعرها بين الأصفر والأسود، بتأثير تحكُّم عنصر متطفل. لقد تمت تغذية
مجموعة من فئران أگوتي الحوامل غذاء طبيعيا؛ وكان نتاج 60% من نسلها ذا شعر
أصفر. إلا أنه عندما جرت تغذية مجموعة أخرى من الفئران الحوامل بغذاء مدعم
بالفيتامين B12 وحمض الفوليك ومصادر أخرى غنية
بالميثيل، تسبب هذا الغذاء الغني بالميثيل في تغيير لون شعر النسل الناتج، حيث
أصبح 60% من النسل ذا شعر بني. يبدو أن هذا التحول نتج بشكل كامل من زيادة
ميثلة (ونقص تعبير) دنا الترانزپوزن الأگوتي.

عندما يعمل الدواء يختفي ابيضاض الدم: لقد اختفى 99.9% من
الخلايا السرطانية

ولكن ماذا يحدث لو ضعف دفاع الميثيل؟ قبل خمسة أعوام
قام إخصائيو الهندسة الوراثية في تجربة شهيرة بتعطيل أحد الإنزيمات التي تقوم
بإضافة الميثيل إلى الخلايا الجذعية الجنينية. وبسبب نقص الحماية التي يشكلها
الميثيل، أصبح الكثير من الترانزپوزونات فعالا، وارتفع معدل حدوث طفرات الدنا
في الخلايا بمقدار عشرة أضعاف. وقد أبرزت مثل هذه التجارب احتمالا مثيرا
للاهتمام: هل تستطيع الشذوذات اللاجينية أن تسرع ـ أو حتى أن تبتدئ ـ الفوضى
الجينية التي تقود إلى السرطان؟

وعلى الرغم من كل شيء،
غالبا ما تحوي خلايا الأورام ميثلة قليلة جدا في الجينوم ككل، كما تضم ـ وهذا
مدعاة للإرباك ـ جزيئات ميثيل كثيرة جدا متصلة بجينات معينة تمنع، بطريقة
طبيعية، الخلايا المشوشة من أن تصبح خبيثة. ويقول .S. باي لين> [من جامعة جونز هوپكنز]: «نستطيع أن
نشاهد في سلائل (پوليپات) القولون (وهي نمو حميد، غالبا ما ينشأ عنه الورم)
نقصانا واضحا في ميثلة الدنا على امتداد الجينوم،» وهذا يحدث حتى قبل أن تقوم
الطفرات بتعطيل الجينات الأساسية المضادة للنمو في الطريق إلى السرطان.

لا أحد يعلم سبب تساقط مجموعات الميثيل من الدنا
أصلا، إذ لم يتم تعرُّف أي من الإنزيمات النازعة للميثيل. لكن الباحثين يعتقدون
أن الصبغيات الفقيرة الميثيل ستكون أكثر عرضة للخلل الوظيفي أثناء الانقسام
الخلوي، مما يجعلها تتقدم خطوة باتجاه الخباثة.

وقد دعم العمل الذي قام به
[من معهد وايتهد
Whitehead في M.I.T]
ذاك الاعتقاد. لقد أنتجت مجموعته فئرانا ذات عوز خلقي في أحد إنزيمات الميثلة.
وفي معظم الفئران أصبح واحد على الأقل من الصبغيات الناقصة الميثيل غير مستقر.
وتراكمت الطفرات بشكل سريع ومات 80% من الفئران بسبب السرطان خلال تسعة أشهر.

مفاتيح التحكم في
الجينات^(******)

إن تسلسل الدنا ليس هو الكود
الوحيد المختزن في الصبغيات. يمكن لما يدعى بالظواهر اللاجينية بمختلف أنواعها
أن تقوم بدور مفاتيح التحكم لتضخيم أو إخماد تأثير الجينات. يتم تكويد
المعلومات اللاجينية كملحقات كيميائية للدنا أو پروتينات الهستونات التي تنظم
هيئتها داخل الصبغي. ومن بين وظائفها العديدة، تقوم مفاتيح التحكم اللاجينية
بإخماد العناصر الجينية المتطفلة التي تشوه الجينوم والتي تدعى ترانزپوزونات
(جينات قافزة).

تُبنى الصبغيات من الكروماتين،
الذي
هو مزيج من الدنا والپروتينات
ومركبات كيميائية أخرى. يلتف الحلزون المزدوج من الدنا داخل الصبغي حول بكرات
پروتينات الهستون الثمانية ليشكل سلسلة النوكليوزومات
nucleosomes
الشبيهة بالمسبحة.

يمكن للتغيرات الكيميائية التي
تحدث في صبغيٍّ ما أن ترغم بعض أجزائه على أن تنضغط وتتكثف مشكِّلةً كتلة يتعذر
الولوج فيها، أو أن تستقطب بعض الپروتينات الكاظمة
repressorproteins.
ويؤدي ذلك في كلتا الحالتين إلى توقف عمل الجينات الواقعة في ذلك الموضع من
الدنا بشكل مؤقت.

إن كود هستون معقدا مدونا
بعُلامات كيميائية متصلة بنهايات (ذيول)
tails الهستونات (في
الأعلى) يتحكم في التعبير الجيني. وعادة ما تقوم عُلامات الأستيل
acetyltags
بتضخيم الجينات القريبة، في حين تقوم الإنزيمات النازعة
للأستيل بإخمادها. إلا أن الغموض مازال يكتنف بقية الكود.

من الممكن أيضا كبت الجينات
بوساطة عُلامات الميثيل التي تلتصق مباشرة بالدنا، حيث توجد عادة القاعدة
C
متبوعة بالقاعدة .G
أما الإجابة عن السؤال «هل تقوم مَيْثَلة الدنا بمفردها
بإيقاف عمل الجينات، أم أن الأمر يتطلب التضافر مع العلامات الهستونية؟»
فمازالت سرا غامضا.

ويمكن للترانزپوزونات التي تدعى
أيضا الجينات القافزة jumpinggenes،
أن تنسخ نفسها، وأن تدس نسخها في أمكنة بعيدة من الجينوم، مؤدية في بعض الأحيان
إلى تعطيل الجينات أو إلى فرط تفعيلها. يبدو أن إحدى الوظائف الأساسية
للمَيْثلة تكمن في كبت الترانزپوزونات التي تشكل نصف الجينوم البشري تقريبا.

إن فكرة أن نقص الميثيل على الدنا قد يقود إلى
الإصابة بالسرطان لدى البشر مازالت مجرد فرضية. وعلى أي حال، لا يوجد لدى علماء
الأورام أدوية يمكنها أن تصحح نقص ميثلة الجينوم ككل. ويختبر الأطباء عدة أدوية
مضادة للسرطان، يمكنها أن تعالج المشكلة الأخرى للميثلة، وهي التصاق كمية زائدة
(فائضة) منها ببعض الجينات المرتبطة بالسرطان. لقد ساد الاعتقاد لدى الكثير من
العلماء حتى وقت قريب بأن الورم لا يمكن أن يتمكن من الفرد إلا بعد أن تكون
الطفرات قد عطَّلت الجينات الكابحة للورم. ومع ذلك، تمتلك الجينات التي تكافح
السرطان في الكثير من خلايا الورم تسلسل دنا طبيعيا تماما. إن الأخطاء التي
تحدث في الميثلة، وليس الطفرات، هي ما يعرقل هذه الجينات.

يبدو أن بعض الأدوية، مثل
المخدِّر الموضعي پروكين procaine وحمض
الڤالپرويك valproic acid
وعقار المعالجة الكيميائية ديسيتابينdecitabine ،
تعمل جميعها إما من خلال نزع مجموعات الميثيل من الدنا أو من خلال منع عُلاّمات
(واسمات) tags الميثيل من الارتباط بالخلايا
الحديثة التكوين. ومنذ فترة، يقوم

باختبار تأثير الديسيتابين في المصابين بابيضاض الدم
leukemia المتقدم، وذلك في عيادته بمركز سرطان أندرسون في جامعة تكساس.
إن هذا المركب سام جدا كما هي الحال في معظم أدوية المعالجة الكيماوية. ويقول
<عيسى> «لكن عندما يعمل الدواء يختفي ابيضاض الدم (اللوكيميا). لقد اختفى 99.9%
من الخلايا السرطانية». لقد نشر <عيسى> نتائج تجاربه في الشهر 8/2003، حيث وجد
أن ثمانية من 130 مريضا كان لهم حظ وافر بالنجاة، في حين أنه في 22 مريضا آخر
أدى استخدام الدواء النازع للميثيل إلى تراجع المرض عندهم إلى وضع الهجوع⁽⁸⁾
partial remission
الجزئي.

ثمة كون كامل جديد، لم
نبصره من قبل...

وهذا
مثير للغاية...

«هذه الأدوية واعدة جدا،»
هذا ما تؤكده [من أپيجينوميكس
Epigenomics، وهي شركة تقانة حيوية في برلين تعمل
مع الشركة روش Roche في بازل
Basel (سويسرا) على تطوير وسائل تشخيصية للسرطان
مبنية على الميثلة]. وتضيف <مائير>: «إلا أن هناك مشكلة واحدة وهي أن هذه
الأدوية تقود جميعا إلى نزع ميثيل الجينوم بالكامل. وهذه المشكلة قد تسبب آثارا
جانبية.»

وتكمن المشكلة الأخرى في
كون ذلك التأثير مؤقتا، إذ تبدأ عُلاّمات الميثيل بالظهور ثانية، مما يؤدي إلى
إعادة تعطيل الجينات الكابحة للورم. ويضيف <عيسى> «إن التغير في التعبير الجيني
المحرَّض بالدواء قد لا يكون دائما. لكن إذا حدث التغير بطريقة تقود الجهاز
المناعي إلى تعرُّف الخلية السرطانية، أو بطريقة قد تحفز الموت الخلوي المبرمج
apoptosis (أي الانتحار الخلوي) فالخلية ستكون
ميتة في جميع الأحوال.»

حل الكود^(*******)

إن عودة ظهور نمط ميثلة متميز للدنا بعد أن تكون
الأدوية قد مسحته تماما، تحاكي بشكل غريب إعادة برمجة علامات الدمغ لدى الجنين
بعد حدوث الحمل بوقت قصير. فما الذي يوجه عودة إنزيمات إضافة مجموعة الميثيل
إلى تلك الجينات الكابحة للورم أو إلى تلك الأليلات القليلة التى يجب دمغها؟

لا بد من الإجابة عن هذا
السؤال عندما يصبح الاستنساخ cloning عملا
روتينيا. إن إعادة البرمجة اللاجينية epigenetic
reprogramming تأخذ حاليا منحى مرعبا جدا في
النسائل clones التي تتكون بالاستعاضة عن دنا
بيضة مخصبة بدنا خلية بالغة. ويقول
[خبير الاستنساخ في الشركة AgResearch في هاملتون
ـ نيوزيلندا]: «يبدي معظم تلك المستنسخات أنماطا شاذة من الميثلة والتعبير
الجيني.» وعلى الرغم من كون تسلسل الدنا لدى الحيوانات المستنسخة طبيعيا فإن
90% من الحيوانات تموت قبل الولادة، ونصف عدد الحيوانات التي تولد حية يموت قبل
البلوغ، والقليل الذي يعيش حتى البلوغ يعاني سمنة وأمراضا في الجهاز المناعي.

ولمنع الوقوع في أخطاء
الميثلة الشائعة الحدوث في النسائل والأورام واضطرابات الدمغ منعا دائما أو
الرجوع عنها، على الباحثين أن يحلوا لغز الكود اللاجيني
epigenetic code ذي العلاقة والذي هو
منفصل تماما عن الدنا. ويقول باي لين Baylin [من
جونز هوپكنز]: «إن الميثلة وحدها لا تُصمت الجينات ولكنها تحافظ على حالة الصمت
فيها.» ويبدو أن إنزيمات إضافة الميثيل تأخذ توجيهاتها من مكان آخر.

إذا فحصنا بدقة بنية الصبغي، سنجد أنه ليس كتلة
عشوائية متشابكة من الدنا (كما يُرسم غالبا) أو أنه بنية مفردة، بل هو تركيبة
ديناميكية تتألف من الدنا والپروتين ومواد كيميائية أخرى. إن هذه التركيبة شبه
الخيطية، التي تدعى كروماتين، تقوم بما هو أكثر من وظيفة حمل الدنا؛ إنها تتحكم
أيضا في الوصول إليه.

يحتوي الكروماتين على كمية
من الدنا تعادل نصف ما يحويه من الپروتين الذي يكون معظمه على هيئة هستونات
histones. والهستونات هي إجابة الطبيعة عن
السؤال: كيف تتمكن الخلية من احتواء 1.8 متر من الدنا في نواتها؟ باختصار شديد:
بالتعبئة الذكية. يلتف الدنا حول بَكَرات الهستونات
histone spools ليشكل سلسلة شبيهة
بالمسبحة، تلتوي بشكل حزمة (انظر الشكل في الصفحة 43). ويمكن لمقاطع من
الكروماتين أن تتكثف وتتمدد بشكل مستقل، حاجبة بذلك رقعًا كاملة من الدنا، في
حين تكشف عن مقاطع أخرى منه من أجل الانتساخ.

تبدأ الإناث حياتها، على
سبيل المثال، بصبِغيّي X فعالين، في حين يرث
الذكور صبغيا واحدا فقط. يكون على الجنين الأنثى إخماد صبغي
X الزائد، كي لا تحتوي خلاياه على جرعة مضاعفة من
جينات الصبغي X. وللقيام بذلك يتآمر قسمان من آلة
الجينوم لتعطيل القسم الثالث. تقوم جينة غير مكوِّدة تدعى
Xist بإنتاج رنا فعال يعمل على تغليف الصبغي
X غير الضروري، في حين يقوم الصبغي
X الذي نحن في حاجة إليه بإنتاج الرنا المضاد
الدلالة antisense RNA
الذي يعمل كترياق لحماية نفسه من فعل الجينة Xist.
ينتشر تفاعل تسلسلي على طول الصبغي غير المطلوب: تَسِمُ مجموعاتُ الميثيل
الكثيرَ من الدنا، وتطلق الهستونات مجموعات الأستيل الكيميائية من ذيولها،
وينضغط الكروماتين ليشكل كتلة مغلَّفة بالرنا يتعذر الدخول إليها. ينتقل الصبغي
X بشكله غير الفعال إلى كل خلية حاملة للجينوم
أثناء نمو المرأة.

إن دور الهستونات في هذه الدراما غير واضح، إلا أن
الدراسات الأخيرة أوضحت أن النهايات (الذيول) الپروتينية التي تتدلى من بَكَرات
الهستونات يمكنها أن تتلاعب بمجموعة كبيرة من الإضافات الكيميائية. فحيثما ترصع
مجموعات الأستيل مواضع معينة من الهستون مثلا، يكون الكروماتين مستعدا للعمل،
متيحا الفرصة لآلة الانتساخ في الخلية بأن تقرأ الدنا في ذلك الجزء من الصبغي.

عادة لا يحتوي الكروماتين
المضغوط الصامت على مجموعات الأستيل في المواضع المحددة لذلك، ولكنه كثيرا ما
يحتوي بدلا من ذلك على مجموعات من الميثيل تلتصق في مواضع مختلفة من الذيول
الهستونية. تقوم الهستونات أيضا بدور العائل (الثوي) لمجموعة الفسفات وللپپتيد
يوبِكْويتين upiquitin، وتظهر جميع هذه العُلامات
بتنوع غريب من حيث المواضع والارتباطات. ولن يكون من السهل أبدا حل لغز كود
الهستونات.

وخلافا للكود الوراثي
الثابت للدنا، يكون الكثير من العَلامات اللاجينية
epigenetic marks في تدفق ثابت. فعندما
ينضغط أحد أجزاء الكروماتين يمكن للإسكات أن ينتشر على طول الصبغي إلى أن يصادف
عائقا. وقد تعرّف من [جامعة روشستر]
مؤخرا عناصرَ حد boundary
elements تقوم بجلب إنزيمات إضافة الأستيل إلى الهستونات، لتضمن بقاءها
بشكل فعال. ويقول <باي> في بعض الأحيان يمكن لفضوة فيزيائية، حيثما يطفو الدنا
متحررا من أي هستونات، أن توقف هذا الانتشار، في حين أنه قد لا يكون هناك حد في
أمكنة أخرى، بل يكون هناك صراع ما بين المناطق الفعالة والمناطق الصامتة من
الصبغي.

يعتقد <عيسى> أن هذا الصراع قد يفسر تزايد خطورة
الإصابة بالسرطان مع التقدم بالعمر. فلعل العوائق القائمة في الصبغيات والتي
تفصل الأجزاء المحكمة الانضغاط العالية المَيْثَلة والصامتة (غير الفعالة)، عن
الأجزاء المتاحة الناقصة الميثلة والفعالة، سوف تتهاوى عبر السنين مع انقسام
الخلايا وتقدمها بالعمر.

إن الأجزاء الخفية من
الجينوم مازالت غامضة. ويؤكد <ساپينزا> أنه «من الواضح أن مشروع الجينوم البشري
لم يكن إلا بداية العمل فقط. ونحن الآن بحاجة إلى إنتاج وصف مماثل، يختص
بالصورة اللاجينية العامة epigenetic
landscape.» وهذا هو تماما ما عَزَمت على أن تقوم
به كل من شركة Epigenomics ومعهد ويلكوم ترسْت
سانجر Wellcome Trust
Sanger في المملكة المتحدة، حيث أطلقا في الشهر
10/2003 مشروع الإپيجينوم البشري Human
Epigenome Project
ومدته خمس سنوات ويستهدف وضع خريطة لجميع مواضع الميثلة في الدنا. وقد أعلنت
المجموعة عن انتهائها من وضع خريطة لأكثر من 000 100 من عُلامات الميثيل
المرتبطة بمعقد التوافق النسيجي الكبير major
histocompatibility
complex الذي يشكل جزءًا من الصبغي 6، الذي يرتبط بالكثير من الأمراض.

إن النظرة الجديدة لآلة الجينوم تدعو إلى النشاط
والتفاؤل، ذلك أنها تفتح آفاقا أمام الهندسة الجينومية. ولا تُعَدُّ الجيناتُ
المكودة للپروتين ـ والبالغ عددها نحو 000 30، والتي هي من الأهمية، بحيث إنها
غير قابلة للتغيير ـ مجموعةَ الإرشادات الوحيدة التي تلجأ إليها الخلية. فالدنا
غير المكوِّد له شأن، والارتباطات الكيميائية المتعلقة بالدنا والهستونات لها
شأن، وشكل الكروماتين له شأن أيضا. وجميع هؤلاء عرضة للمنابلة. وفي هذا الصدد
يقول <بستور>: «أمامنا كون كامل جديد، لم نبصره من قبل، وهذا مثير جدا.»