تكمن مأساة مرض هنتنگتون في أنه يضرب ضربته في أواسط العمر، مسببا حركات لاإرادية تشبه الرقص، وضعفا عقليا وآلاما مبرحة نفسية وجسدية، مما يحرم المصاب من ممارسة حياة طبيعية. والأصل في هذه العلة هو التكرار المديد extended للمتتالية الدناوية«سيتوزين ـ أدينين ـ گوانين»(CAG).

تنجم أعراض مرض هنتنگتون عن تنكس
degeneration العصبونات (الخلايا العصبية) neurons
الموجودة في الجسم المخطط striatum، وهو منطقة
عميقة ضمن الدماغ تكوّن جزءا من بنيان يدعى العقد القاعدية
basal ganglia (انظر الشكل في الصفحة 28). تعمل هذه العصبونات عادة على
إيقاف الإشارات المنبهة الآتية من قشرة الدماغ المحركة
motor cortex، وهي الجزء من الدماغ الذي يملي أوامر الحركة. عندما تموت
هذه العصبونات، تصير قشرة الدماغ المحركة فائقة النشاط، مما يسبب الحركات
اللاإرادية (وتدعى أيضا كوريا). والأمر الأقل وضوحا هو كيف أن موت عصبونات الجسم
المخطط يسبب الأعراض النفسية للمرض.


تلقب الجينة التي تطفر في مرض
هنتنگتون باسم هنتنگتين، وتقع عند إحدى نهايتي الصبغي (الكروموسوم) الرابع.
والجينات هي أجزاء من الدنا الحلزوني المزدوج DNA double
helix، تقوم بتكويد المعلومات اللازمة لصنع الپروتينات. يتألف الكود من
مجموعات كل منها تتألف من أربع وحدات بسيطة تدعى القواعد
bases، وهي: الأدينين(A
adenine) والثيمين thymine) T)
والسيتوزينcytosine) C)
والگوانين guanine) G).
تزدوج(تتشافع) هذه القواعد، الواحدة بالأخرى، لتكوّن درجات سلم حلزون الدنا:
تزدوج القاعدة A بالقاعدة
T والقاعدة C بالقاعدة
G. وعندما تحتاج الخلية إلى صنع پروتينات جديدة
ينحلّ الحلزون وتنشطر درجاته، وبذلك تستطيع أجهزة الخلية أن تقرأ الكود. إن
ثلاثيةً triplet ما مكونة من ثلاث قواعد تكود
إنتاج واحد من الحموض الأمينية العشرين التي تنتظم معا في مجموعات متنوعة لتصنع
الملايين من پروتينات الجسم المختلفة.



عندما حدد الباحثون الجينة هنتنگتين
بدقة، لاحظوا أنها تحتوي ـ حتى في الأسوياء ـ على نوع من التأتأة⁽²⁾الجزيئية
molecular stutter،
حيث تتكرر الثلاثية CAG ما بين 9 و 35 مرة(يمكن
لهذا التكرار المديد أن يحدث كذلك في جينات مختلفة ويكون مصحوبا بالعديد من
الأمراض التنكسية العصبية الأخرى). ولكن هذه التأتأة تصير مطولة بصورة خاصة في
المصابين بمرض هنتنگتون ـ تمتد في بعض الحالات النادرة إلى 250 تكرارا. ومما
يثير الاهتمام، أن العلماء وجدوا أن المرض يظهر في سن أبكر عند الأشخاص ذوي
التكرارات الأكثر، مقارنا بذوي التكرارات الأقل. ولأسباب غير معروفة، يمكن لعدد
تكرارات الثلاثي CAG أن يزداد من جيل إلى آخر في
العائلات المصابة بمرض هنتنگتون (يبدو أن هذا أكثر حدوثا عندما تورث الجينة
الطافرة من الأب).



^(****)النظريات

تكود الثلاثية
CAG الحمض الأميني" گلوتامين" glutamine،
الذي يشير إليه الباحثون بالحرف Q. إن الأشخاص
الحاملين للجينة الطافرة يصنعون پروتينات هنتنگتين تحوي ما يسمى«المقاطع
المتعددة الگلوتامين» التي تتكون من Q 36 أو أكثر.
ولكن لماذا تتسبب الگلوتامينات الزائدة في پروتين ما في إحداث المرض؟

إن أبسط تفسير لذلك هو أن الامتداد
المطول للمقاطع المتعددة الگلوتامين يدمر قدرة الپروتينات هنتنگتين على القيام
بوظيفتها المعتادة في الدماغ. لقد رُفضت فرضية فقدان الوظيفة هذه، لأن الدراسات
الباكرة وجدت أن الپروتين هنتنگتين لا يُصنع فقط في الجسم المخطط ـ المنطقة
التي تضمر نتيجة للمرض ـ ولكن أيضا في سائر مناطق الدماغ، وفي مناطق أخرى من
الدماغ يبدو أنها لا تتأثر أثناء تطور مرض هنتنگتون. إضافة إلى ذلك، يحمل البشر
نسختين من كل جينة ـ واحدة من الأم وواحدة من الأب؛ ولهذا فإن المصابين بمرض
هنتنگتون مازالوا يحملون نسخة سليمة من الجينة هنتنگتين؛ وعليه، هم قادرون على
صنع كمية معقولة من الپروتين السليم. وبالمثل، فالمصابون بمتلازمة وولف هيرشورن
ـ وهي مرض نادر تنمحي فيه منطقة كبيرة من الصبغي الرابع، شاملة إحدى نسختي
الجينة هنتنگتين ـ لا يبدون أيا من أعراض الكوريا.



وثمة فرضية بديلة تدعى فرضية اكتساب
الوظيفة، وتفيد أن تَطفُّر الجينة هنتنگتين ينتج شكلا ساما من الپروتين
هنتنگتين. وطبقا لهذا الرأي، فإن الامتداد المطول للمقاطع المتعددة الگلوتامين
ـ الناتجة من تطفر الجينة هنتنگتين ـ يغيّر شكل الپروتين الطافر، ويكسبه القدرة
على الالتصاق بالعديد من الپروتينات الأخرى ـ وبخاصة پروتين هنتنگتين السوي،
وهذا يصيبه بالعجز عن أداء وظيفته. ويفسر هذا الالتصاق لماذا يورَّث المرض
بالنمط السائد. وفي الواقع، فإن الراحلوزملاءه [من
مختبر البيولوجيا الجزيئية التابع لمجلس البحوث الطبية
Medical Research Council's Laboratory of Molecular Biology في كمبردج
بإنكلترا] وجدوا أن الامتداد المطول للمقاطع المتعددة الگلوتامين ينثني على شكل
يدعى صفيحة بيتا beta sheet، ومعروف أنها تعمل
كغراء بين الپروتينات. كما أن[من مركز
ماكس ديلبروك للطب الجزيئي Max Delbrück Center for
Molecular Medicine في برلين]، و [من
مستشفى گاي في لندن] و [من مستشفى ماساتشوستس العام]وزملاءهم، لاحظوا كُدَاسات (تجميعات) aggregates
من پروتين هنتنگتين الطافر في أدمغة نماذج مرضية من الفئران، وفي عصبونات الجسم
المخطط وقشرة الدماغ لدى الأشخاص الذين ماتوا بمرض هنتنگتون.



ومع ذلك، فإن الكيفية التي تسبب بها
هذه الكداسات (التجمعات) تلف العصبونات الذي يلاحظ في مرض هنتنگتون مازالت موضع
نقاش حاد. إحدى الفرضيات هي أن الپروتياسومات
proteasomes ـ وهي بِنى خلوية تهدم الپروتينات البالية أو السامة ـ لا
تستطيع التخلص من پروتينات هنتنگتين الطافرة بسبب بنيتها الشاذة. ونتيجة لذلك،
يتراكم پروتين هنتنگتين الطافر دون كابح قاتلا الخلايا. ولكن فرضية اكتساب
الوظيفة لا تستطيع أن تُُفسِّر بسهولة لماذا لا تتأثر مناطق أخرى من الدماغ
إضافة إلى الجسم المخطط.



وبالعكس، تقترح فرضيات أخرى أن
الكداسات ـ بدلا من أن تكون مسؤولة عن المرض ـ قد تمثل آلية دفاعية لحماية
الخلايا من التأثيرات السامة للمقاطع المتعددة الگلوتامين. إن دراسة دور هذه
الكداسات تظل أمرا أساسيا لفهم مرض هنتنگتون، وإن إيجاد سبل لمنع تكونها أو
لتفكيكها قد يقود إلى أدوية جديدة لمعالجة المرض. وحديثا ابتكر <وانكر> وزملاؤه
اختبارا لتعرف الأدوية التي يحتمل أن تستطيع منع پروتين هنتنگتين الطافر من
تكوين الكداسات.

في مرض هنتنگتون يقع التخريب الدماغي بصورة رئيسية في الجسم المُخَطَّط striatum، وهو منطقة في عمق الدماغ، تشكل جزءا من بنيان يسمى العقد القاعدية basal ganglia. يبدو الجسم المخطط كاملا وسليما في دماغ شخص مات لأسباب غير مرض هنتنگتون(اليمين)، ويبدو منكمشا في دماغ شخص أصيب بمرض هنتنگتون(اليسار).

وهناك اتجاه آخر للبحوث يرتكز على
تعرف الجزيئات، التي يُعبر عنها بشكل نوعي في الجسم المخطط والتي تستطيع أن
تتآثر مع الپروتين هنتنگتين. إذا احتجزت هذه الجزيئات في الكداسات فربما تسهم
في إحداث السمية. لقد تعرّف الباحثون، حتى الآن، ثلاث مجموعات من الپروتينات
التي تتآثر مع الپروتين هنتنگتين، ولكن يبدو أن لا أحد منها يفسر الطبيعة
السامة لپروتين هنتنگتين الطافر، أو لماذا تموت عصبونات الجسم المخطط فقط في
مرض هنتنگتون.



^(*****)منقذ للحياة

لحل هذا اللغز، اتجهنا وغيرنا ـ
ومنهم [من جامعة كولومبيا] ـ إلى تعيين
وظيفة پروتين هنتنگتين السوي في الدماغ. وبدأنا بفحص تأثيرات استعمال الهندسة
الجينية لغرس إما نسخ إضافية من جينة هنتنگتين السوية أو الأشكال الطافرة منها،
في عصبونات مستنبتة في المختبر. في عام 2000 أعلنا أن الخلايا التي تفرط في
إنتاج پروتين هنتنگتين سوي تستطيع البُقْيا عندما تحرم من وسط النمو أو عندما
تكون تحت ظروف أخرى تتسبب عادة في موتها. وفضلا على ذلك، يبدو أن پروتين
هنتنگتين السوي يبقي العصبونات حية بإيقاف شلال الأحداث الجزيئية التي تقود
عادة إلى الموت الخلوي المبرمج⁽³⁾ apoptosis.
واستنتجنا أن پروتين هنتنگتين السوي يعمل كپروتين منقذ لحياة العصبونات.



لقد عزز زايتلين وزملاؤه هذه
النتائج بتوليد ما يسمى الفئران المشروطة التعطيل
conditional knockout، التي يمكن فيها تعطيل نسختي الجينة هنتنگتين متى
بلغت الحيوانات سن النضج. فعندما يوقف نشاط الجينة، يتوقف الفأر عن إنتاج
الپروتين هنتنگتين ويصاب بتلف شديد في دماغه.



وقد بينت أيضا مجموعة زايتلين أن
إعاقة إنتاج الپروتين هنتنگتين في مراحل مختلفة من حياة الفأر تؤدي إلى موت
عصبونات الدماغ موتا مبرمجا. إضافة إلى ذلك أظهر الباحثون أن الفئران المصابة
بنقص في الشكل السوي من الپروتين هنتنگتين تعاني أعراضا عصبية تماثل كثيرا تلك
التي تبديها الفئران التي تمتلك الشكل الطافر للپروتين. توحي هذه الملاحظة أن
غياب پروتين هنتنگتين السوي ووجود پروتين هنتنگتين الطافر قد يكونان وجهين
مختلفين للعملة نفسها.



ولكن الدراسات التي أجريت على
الفئران لا تستطيع أن تفسر لماذا تُستهدف عصبونات الجسم المخطط على نحو تفضيلي
في مرض هنتنگتون. لحل هذا اللغز، اتجهنا وآخرون إلى دراسة العامل التغذوي
العصبي الدماغي (brainderived neurotrophic
factor BDNF)، وهو
عامل نمو معروف بأنه أساسي لنشوء العصبونات في الجسم المخطط وبُقْياها. إن
العامل التغذوي العصبي الدماغي يتكون عادة في أجسام عصبونات قشرة الدماغ، ثم
ينتقل إلى الجسم المخطط على طول ألياف تمتد بين منطقتي الدماغ. وطبقا لذلك،
بدأنا بالبحث عن علاقة بين الپروتين هنتنگتين والعامل التغذوي العصبي الدماغي.



ومما يثير الاهتمام، أننا اكتشفنا
أن پروتين هنتنگتين السوي يحث على إنتاج العامل التغذوي العصبي الدماغي في
عصبونات مستنبتة مختبريا. وعلى وجه الخصوص، يبدو أن الپروتين هنتنگتين ينبه
المشغل "on"switch، أو المُحفز
promoter، للجينة التي تكوّد العامل التغذوي
العصبي الدماغي. وهذا بدوره، يُشَغِّل جينة العامل التغذوي العصبي الدماغي،
محفزا العصبونات لتصنيع المزيد من عامل النمو. في المقابل، لا ينبه پروتين
هنتنگتين الطافر محفز العامل التغذوي العصبي الدماغي، مؤديا إلى نقص في إنتاج
العامل التغذوي العصبي الدماغي. ولاحظنا أيضا وجود رابطة بين الپروتين هنتنگتين
والعامل التغذوي العصبي الدماغي في تجارب تَستخدِم فئرانًا كان قد عدّلها
جينياوزملاؤه [من جامعة بريتش
كولومبيا]. لقد وجدنا أن الفئران التي تفرِط في إنتاج پروتين هنتنگتين السوي،
تمتلك أدمغتها كميات كبيرة من العامل التغذوي العصبي الدماغي، في حين تفتقد هذا
العامل تلك التي لديها پروتين هنتنگتين الطافر.



بناء على هذه المعلومات، نخمن حاليا
أن مرض هنتنگتون هو علة معقدة للغاية لا تتطابق تماما مع فرضياتنا السابقة. فلا
يقتصر الأمر على أن يولِّد تطفر المرض هنتنگتون كداسات سامة تستطيع أن تقتل
خلايا الدماغ مباشرة، ولكنه أيضا يحرم الدماغ من پروتين هنتنگتين السوي ـ الذي
كان يمكنه لولا ذلك أن ينبه جينة عامل النمو (أي العامل التغذوي العصبي
الدماغي). وفي الواقع، قد يترابط هذان التأثيران. وفي عام 1999 لاحظ وزملاؤه
[من بريگهام ومستشفى النساء] أن الشكل الطافر من پروتين هنتنگتين، في الفئران
المعدلة جينيا، يستطيع أن يدمر الشكل السوي.



^(******)الأساس الجزيئي لمرض هنتنگتون

هناك نظريات متباينة قد تفسر كيفية نشوء مرض هنتنگتون. تتوضع الجينة المسؤولة عن حدوث هذا المرض ـ وتدعى هنتنگتين ـ في نهاية الصبغي الرابع. وتحتوي هذه الجينة عادة ما بين 35 و9 تكرارا من المتتالية الدناوية: سيتوزين ـ أدنين ـ گوانين (CAG). أما في العائلات المصابة بمرض هنتنگتون فإن هذه الجينة تحتوي ما بين 40 و 60 تكرارا من هذه المتتالية. عندما تكون الجينة هنتنگتين فعالة فإن متتاليتها الدناوية تُنسخ إلى رنا مرسال يقوم بتوجيه جهاز صنع الپروتين في الخلية ـ المؤلف من رنا ناقل transfer RNA وريبوزومات ـ لتكوين الپروتين هنتنگتين عن طريق ٍ«تضم» المتتاليات المناسبة من الحموض الأمينية بعضها إلى بعض. ولما كانت المتتالية CAG تكود الحمض الأميني المسمى گلوتامين (الذي يشير إليه العلماء بحرف Q) فإن پروتين هنتنگتين الطافر يحتوي منطقة واسعة متعددة الگلوتامين. قد تسبب هذه المنطقة مرض هنتنگتون بإعاقتها پروتين هنتنگتين الطافر عن العمل (نظرية فقد الوظيفة) أو بالسماح له بالالتصاق بپروتين هنتنگتين السوي وغيره من الپروتينات وتعطيلها عن العمل (نظرية اكتساب الوظيفة). ويبدو أن هذه الكداسات الپروتينية لها تأثير سام في الخلايا الدماغية. وقد تسبب طفرة هنتنگتون المرض أيضا عن طريق الجمع بين هاتين الآليتين.

^(*******)إنقاذ الدماغ

والآن، وقد تزَّودنا بفهم أفضل
لتعقيدات مرض هنتنگتون، نستطيع أن نتوجه إلى ابتكار معالجات أفضل للمرض. إن
الأدوية المتاحة حاليا تستطيع أن تخفف فقط من بعض أعراض المرض، ويمكن أن تكون
لها تأثيرات جانبية خطرة. وفي الواقع فإن الأدوية كثيرا ما تخفف عَرَضًا ما
لتجعل آخر أكثر سوءا. فعلى الرغم من أن الأطباء يصفون عادة للمصابين بمرض
هنتنگتون مسكنات للسيطرة على الحركات اللاإرادية، فإن هذه الأدوية تخفض في
الدماغ مستويات الناقل العصبي «دوپامين» dopamine،
جاعلة أعراض اكتئاب المرضى أكثر سوءا. إن مضادات الاكتئاب تبطل أعراضه، ولكن
بعض الأنواع يمكن أن تفاقم الكوريا. ويستخدم الأطباء ما يسمى أدوية مضادات
الذهان neuroleptic لمعالجة الهلوسات
hallucinations والذهان، ولكن يجب الإبقاء على
الجرعات منخفضة، لأن هذه الأدوية يمكن أن تسبب حركات تشنجية. وعلى مدى سنوات
عدة، يُجري الأطباء في الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا اختبارات على
ريلوزول riluzole، وهو دواء لا تُعرف الآلية
المحددة لفعله، ولكنه يستعمل للعلة العصبية المعروفة باسم التصلب الجانبي
الضموري (amyotrophic lateral
sclerosis ALS)
(أو مرض لو گِيرِگ). ومع ذلك، يبدو أن للدواء نجاحا محدودا ضد أي من العلتين.

تهدف التجارب الأكثر إبداعا في
معالجة مرض هنتنگتون إلى الاستعاضة عن العصبونات التالفة بغرائس من نسيج جنيني
أو حَقْن أو تسريب infusing العوامل التغذوية
العصبية، مثل العامل التغذوي العصبي الدماغي. لقد أعطت المقاربة الأولى نتائج
مبدئية مشجعة لدى المصابين في المراحل الأولى من مرض هنتنگتون، ولكن بقي
استعمالها مثيرا للجدل في ضوء التساؤلات الأخلاقية فيما يختص باستخدام النسج
المأخوذة من الأجنة المجهضة. فمثلا، غرس ومعاونوه [من
مركز البحوث الطبية INSERM في كريتيل
بفرنسا] عصبونات جنينية fetal
neurons في الأجسام المخططة لخمسة مصابين بمرض
هنتنگتون، وتحسنت حالة ثلاثة منهم تحسنا ملحوظا في أداء وظائفهم الحركية
والفكرية. وتُجرى حاليا تجارب سريرية جديدة على عدد أكبر من المرضى. في غضون
ذلك، يحاول الباحثون حاليا ـ للتغلب على الكميات المحدودة المتاحة من الخلايا
الجنينية والجدل المثار حولها ـ استنبات خلايا جذعية عصبية في المختبر
لاستعمالها في الغرس. ولكن الخلايا الجذعية أقل نضوجا من الخلايا الجنينية.
والسؤال المطروح هو هل ستستطيع الخلايا الجذعية أن تنمو وتتكامل تماما مع
الدماغ المعطوب للمريض؟ وليس من الواضح أيضا ما إذا كان پروتين هنتنگتين الطافر
الذي صنعته العصبونات الأخرى العائدة لمريض، قادرا على تعطيل پروتين هنتنگتين
السوي، الذي تصنعه الخلايا الجنينية أو الخلايا الجذعية المغترسة.



تستند المقاربة الأخرى إلى دراسات
على الحيوان، أظهرت أن العامل التغذوي العصبي الهدبي
(ciliary neurotophic factor
CNTF)
يستطيع أن يحمي خلايا الجسم المخطط من الموت. بيد أن إيصال عامل النمو إلى
الدماغ بكميات كافية وبشكله الفعال ظل أمرا صعبا. فعندما تعطى بالفم پروتينات،
من قبيل العامل التغذوي العصبي الدماغي والعامل التغذوي العصبي الهدبي، فإنها
تتفكك في المعدة. وعندما تعطى بالحقن أو التسريب، فقد لا تستطيع أحيانا أن تعبر
الحاجز الخلوي الذي يقي الدماغ من المواد الجائلة في الدم. وطبقا لذلك، فإن [من
المعهد التقني الاتحادي السويسري في لوزان] صمم پروتوكول معالجة جينية، حيث يغرس
هو ومساعدوه كبسولات نصف مُنْفِذة محتوية على خلايا معدلة جينيا لتوصيل العامل
التغذوي العصبي الهدبي إلى البطين الأيمن للدماغ. واستنادا إلى ما حققته
مجموعة<إيبيشر>في دراستها على الشمپانزي، من أن الكبسولات تواصل تحرير العامل
التغذوي العصبي الهدبي، وحَّدت مجموعتا إيبيشر وپيشانسكي جهودهما لتقييم
الاستراتيجية في عدد قليل من المرضى. ويُجرى اختبار استعمال العامل التغذوي
العصبي الهدبي في الناس قبل العامل التغذوي العصبي الدماغي، لأن تأثيراته في
حماية خلايا الجسم المخطط اكتشفت قبل سنين عدة من معرفة فوائد العامل التغذوي
العصبي الدماغي. وتخطط فرق بحثية مختلفة حاليا لاختبار العامل التغذوي العصبي
الدماغي في الحيوانات. وبناء على النتائج، سيختبر في مرضى هنتنگتون من البشر.



pharmacological لمرض هنتنگتون على
أدوية يمكنها أن تعوق سمية پروتين هنتنگتين الطافر، وفي الوقت نفسه تستعيد
التأثيرات المفيدة لپروتين هنتنگتين السوي. ولعلنا ـ بحل عقدة أسرار مرض
هنتنگتون ـ سنكون قادرين على منح الأمل للجيل القادم.